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    秦志海課題組揭示S100A4+效應記憶型CD8+ T細胞亞群功能失活在哮喘加重中的作用與機制

    發布時間:2022年04月18日

      2022年4月16日,中國科學院生物物理研究所秦志海課題組在《European Journal of Immunology》雜志在線發表了題為"Dysfunction of S100A4+ effector memory CD8+ T cells aggravates asthma"的文章。該研究揭示:S100A4是導致S100A4+效應記憶型CD8+ T(CD8+ TEM)細胞亞群效應功能失活的關鍵分子;隨著過敏性哮喘的不斷加重,S100A4+ CD8+ TEM 亞群不斷增加、而S100A4- CD8+ TEM 亞群卻不斷減少;從而逐漸減弱了CD8+ TEM細胞群,在過敏性哮喘中的保護性效應功能,并促進哮喘加重。

      過敏性哮喘存在著逐漸加重的特點,這種特點與免疫記憶型T細胞,尤其是CD4+ Th2細胞有著緊密的正相關。在過敏性哮喘的發生發展過程中,CD8+記憶型T細胞,理論上應該能夠通過產生IFN-γ等1型細胞因子,發揮拮抗Th2型細胞的免疫效應,從而為機體提供保護性作用。但是,在多數哮喘患者體內,卻發現CD8+記憶型T細胞大量存在,而IFN-γ的水平很低的矛盾現象。因此,在過敏性哮喘中,過敏原特異的CD8+記憶型T細胞是否仍然具有產生IFN-γ的能力、是否還能履行其保護性作用,一直以來都是困擾著過敏性哮喘疾病機制研究的關鍵問題;至于其功能異常的內在原因,更是乏善可陳、知之甚少。

      我們使用S100A4WT-EGFP報告基因小鼠,構建了卵清蛋白(Ovalbumin,OVA)誘導的過敏性哮喘模型。發現:S100A4只在CD8+ TEM上表達,而在其他記憶型T細胞亞群上幾乎不表達;隨著哮喘的不斷加重,S100A4+與S100A4- CD8+ TEM細胞亞群的比值不斷升高;IFN-γ主要來源于CD8+ TEM細胞,而S100A4能夠抑制T細胞IFN-γ的產生。全身系統性敲除小鼠S100A4(S100A4-KO)后,過敏性氣道炎癥的程度顯著降低、肺勻漿中IFN-γ的水平顯著升高;反之,以IFN-γ抗體中和S100A4-KO小鼠體內的IFN-γ,則能夠顯著加重氣道炎癥反應;將S100A4-KO小鼠的致敏CD8+ T細胞,過繼性轉移給S100A4野生型(S100A4-WT)哮喘小鼠,能夠顯著減輕其過敏性氣道炎癥。轉錄組測序分析表明:相較于S100A4- CD8+ TEM,S100A4+ CD8+ TEM細胞具有更強的增殖傾向和更弱的凋亡傾向;更有趣的是,S100A4+ CD8+ TEM細胞免疫耐受相關基因的表達顯著上調,而效應功能相關基因(包括Ifng)的表達水平顯著下調。代謝分析發現,S100A4通過提高T細胞的氧化磷酸化水平,減少了細胞內基因表觀遺傳修飾的原料--乙酰輔酶A的水平,進而下調CD8+ TEM細胞的效應基因(包括Ifng)的乙?;约稗D錄水平。通過我們的研究,首次發現在過敏性哮喘發展過程中,S100A4主要表達于致敏的CD8+ TEM細胞中,而S100A4對CD8+ TEM細胞的效應功能的抑制作用,是這群細胞產生1型細胞因子(包括IFN-γ)逐漸減少、從而不能有效拮抗Th2細胞因子的促炎效應的主要原因。同時,我們發現,S100A4+與S100A4- CD8+ TEM細胞亞群的比值,隨哮喘加重而呈現的進行性升高,是CD8+ TEM細胞群分泌1型細胞因子(包括IFN-γ)進行性減少、并逐漸失去對過敏性哮喘的保護作用、以及促進該病加重的主要原因。因此,我們的研究結果提示,S100A4可能是治療過敏性哮喘的功能性的靶分子,S100A4+ CD8+ TEM亞群可能是潛在靶細胞,過繼性轉移致敏的S100A4- CD8+ TEM細胞可能是有效的細胞治療策略。

    圖. S100A4+效應記憶型CD8+ T細胞亞群功能失活加重哮喘

      中國科學院生物物理研究所的秦志海研究員和王兆卿副研究員為本文的共同通訊作者,生物物理研究所張會雷博士和劉雙慶博士為本文的共同第一作者。本研究工作獲得國家科技部、國家自然科學基金重點項目及鄭州大學第一附屬醫院的資助。

      文章鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/eji.202149572

     

    (供稿:秦志海研究組)

     

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